寻找对抗关节炎的细胞信号

在《Aging》杂志上，研究人员报告称，从脂肪组织中的间充质基质细胞（MSCs）提取的细胞外囊泡（EVs）在骨关节炎模型中表现出有益效果。

选择哪种来源？

随着身体老化，越来越多的细胞变得衰老。衰老细胞不会分裂或支持其所属的组织；相反，它们会释放潜在有害的化学信号，这些信号统称为衰老相关分泌表型（SASP），鼓励周围细胞进入相同的衰老状态。它们的存在导致许多问题：它们会损害组织功能，增加慢性炎症，甚至最终增加癌症和其他与年龄相关的疾病风险。

本月早些时候，我们报道了从小鼠胚胎细胞（ESC-sEVs）衍生的小细胞外囊泡在啮齿动物模型中缓解关节炎的情况。尽管这些研究者承认基于ESC的疗法的潜力，但本研究的重点是来自不同来源的EVs：间充质基质细胞（MSCs），特别是那些从脂肪（ASCs）组织中提取的细胞。来自反刍动物鹿角组织的ASCs，就像从其他组织中提取的EVs一样，已被发现可以缓解大鼠模型中的骨关节炎[1]，其基本原因是缓解细胞衰老。

在一项针对晚期骨关节炎患者细胞的研究中也发现了类似的结果[2]，并且从ASCs中提取的条件培养基也被发现有类似的效果[3]。然而，这些研究者还意识到，大多数研究，如我们本月早些时候报道的那项研究，更多关注的是由炎症驱动的衰老细胞，而不是由DNA损伤驱动的衰老细胞[4]，而由不同原因引起的衰老细胞可能有不同的影响。

对不同衰老起源的积极影响

因此，本文进行了实验，研究了因DNA损伤而衰老的软骨生成细胞。通过给予毒素依托泊苷（etoposide）来诱导DNA损伤。正如预期的那样，这些细胞开始表现出衰老标志物SA-β-gal和DNA损伤标志物γH2AX，并且显示出SASP标志物的增加趋势。

在同时给予依托泊苷和ASC-EVs的情况下，这些细胞受到毒素的影响减弱。SASP标志物、SA-β-gal表达，甚至通过γH2AX测量的DNA损伤都减少了。这些变化至少部分是由于合成代谢（anabolism）和分解代谢（catabolism）之间的平衡得以恢复。

然后，研究者转向了更传统的通过炎症因子IL-1β诱导衰老的方法。与依托泊苷诱导组相比，暴露于该因子的细胞没有表现出DNA损伤，但它们的核表面仍然增大，与依托泊苷组相似。然而，由IL-1β诱导的SASP因子显著增加。

幸运的是，当预先引入ASC-EVs时，大多数这些因子显著下调。主要的SASP成分白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-8（IL-8）受到影响，基质金属蛋白酶（MMPs）也是如此。研究者描述这种效应为抗衰老保护作用，因为它防止了细胞进入衰老状态。

这项研究与两周前的一项研究之间有一个非常有趣的区别。在那项研究中，研究者报告FOXO1上调，而FOXO3没有变化；而这项研究则报告了相反的情况。这表明两种EV来源之间存在差异，并且有可能使用来自这两种来源的EV组合治疗。

小鼠模型中的益处

研究者在通过胶原酶破坏胶原蛋白诱导的骨关节炎小鼠模型中复制了他们的发现。最值得注意的是，在引入ASC-EVs 24天后，治疗组的骨关节炎评分几乎与无关节炎对照组相同，即使在42天后，治疗在大多数小鼠中仍显示出有效性。虽然在9天或14天时并非所有测试的生物标志物都朝着期望的方向发展，但对各种基因表达的分析使研究者得出结论，ASC-EVs在这些小鼠中具有治疗效果。

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